《莱博雷生临床应用中国专家共识》给出8个适用症和9个使用方法
《莱博雷生临床应用中国专家共识》给出8个适用症和9个使用方法
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《莱博雷生临床应用中国专家共识》给出什么建议
由中国睡眠研究会牵头组织编写的《莱博雷生临床应用中国专家共识》正式发布。多位睡眠医学领域专家、学者以及医药行业代表共同出席发布仪式，见证这一推动中国失眠诊疗规范化进程的重要时刻。
失眠是最常见的睡眠紊乱，显著干扰患者的生活质量和工作表现，且与躯体疾病、精神障碍等疾病相关。莱博雷生作为新型催眠药，是中国首个获批上市的食欲素双受体拮抗剂（DORA）。然而，目前我国尚缺乏莱博雷生临床应用的相关规范。为此，中国睡眠研究会、广东省医师协会睡眠医学专业委员会和广东省医院协会医院药事管理专业委员会组织国内药学和临床医学领域专家，依据国内外研究进展，结合中国首个莱博雷生的真实世界研究，制订《莱博雷生临床应用中国专家共识》。
本共识针对莱博雷生的药理作用、药代动力学、适应证、临床应用方法等进行阐述，经过多轮讨论、修订和投票表决后最终形成 17 条推荐意见，以期为莱博雷生的临床应用提供全面而规范的参考和建议。
Part 01
莱博雷生适用症
推荐建议一
莱博雷生适用于短期（≤ 4 周）和长期（≤ 12 个月）治疗入睡困难和/ 或睡眠维持困难的失眠症。（A 级推荐，I 级证据）
莱博雷生对失眠症的短期疗效在临床试验中已得到验证。一项为期1 个月的多中心随机对照Ⅲ期临床试验（SUNRISE 1）使用多导睡眠监测（polysomnography，PSG）对比了莱博雷生相较安慰剂和6.25 mg 的酒石酸唑吡坦缓释剂（zolpidem tartrate extended release，ZOLER）的短期疗效和安全性［28］。与安慰剂和ZOLER 相比，莱博雷生可显著缩短达到持续睡眠时间（latencyto persistent sleep，LPS）和减少入睡后清醒时间（wake after sleep onset，WASO），而且可提升睡眠效率（sleep efficiency，SE）。相较于ZOLER，莱博雷生可在不影响NREM 期时长下缩短REM 潜伏期、延长REM 期时长［29］。
莱博雷生对失眠症的长期疗效在临床试验中也得到验证。一项为期12 个月的全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验（SUNRISE 2）使用睡眠日记对比了莱博雷生相较安慰剂改善sSOL 和sWASO 等主观指标的效果［36］。在6 个月时，使用莱博雷生5mg 和10mg 的患者中分别有45.5% 和44.9% 报告sSOL 改善了20 min 或以上，同时有35.0% 和30.0% 报告sWASO 改善了60 min 或以上。这一疗效可一直持续至第12 个月。
推荐建议二
莱博雷生可用于治疗焦虑、抑郁相关失眠。（C 级推荐，Ⅲ级证据）
焦虑症和抑郁症常与失眠相关。一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的亚组分析显示，治疗6 个月时莱博雷生可使接受抗抑郁/ 焦虑药物治疗的失眠症患者sSOL 缩短、sSE增加和sTST 延长，其改善效果与总人群相似，且未发现新的安全警示［37］。
另有研究探索莱博雷生对失眠症患者焦虑、抑郁症状的影响。PROEM 研究显示，失眠症患者的失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index，ISI）、病人健康问卷抑郁量表（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）和广泛性焦虑量表（Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7）得分在莱博雷生治疗4 周后较基线显著下降［6］
推荐建议三
莱博雷生可用于治疗精神障碍（如双相情感障碍、精神分裂症）相关失眠。（C 级推荐，Ⅲ级证据）
其他精神障碍相关失眠：除焦虑症、抑郁症外，其他精神障碍出现失眠在临床上很常见。使用其他镇静催眠药（包括BZDs、苏沃雷生、拉莫特隆、米氮平、曲唑酮和抗精神病药等）治疗的精神障碍患者（包括重性抑郁障碍、双相情感障碍和精神分裂症）更换为使用莱博雷生治疗后，AIS 平均评分较基线显著下降。
此外，莱博雷生治疗可能减少合并使用的精神类药物种类和剂量。一项针对从康复病房出院的精神障碍患者的回顾性研究发现，入院时患者精神类药物用药种类中位数为2 种，而出院时用药种类中位数为1 种。
推荐建议四
莱博雷生适用于治疗阿尔茨海默病相关昼夜节律性睡眠- 觉醒障碍和失眠。（B 级推荐，Ⅱ级证据）
阿尔茨海默病患者常表现出睡眠障碍，特别是无规律性睡眠- 觉醒昼夜节律障碍。巩固夜间睡眠和日间清醒是睡眠- 觉醒昼夜节律障碍治疗的主要目标。因为存在安全问题，美国睡眠医学会建议不要在阿尔茨海默病患者中使用镇静催眠药。
最近的证据表明，功能失调的食欲素系统可能在睡眠- 觉醒昼夜节律障碍的神经病理学中发挥作用［44-45］。莱博雷生治疗不会导致无规律性睡眠- 觉醒昼夜节律障碍和阿尔茨海默病患者的认知功能恶化。
推荐建议五
莱博雷生可用于治疗谵妄相关失眠。（C 级推荐，Ⅲ级证据）
由于急性脑卒中后患者存在褪黑素水平降低、躯体不适、医院环境等诸多因素，脑卒中后失眠发病率高［49］。目前尚缺乏莱博雷生应用于脑卒中失眠患者的研究。研究表明，苏沃雷生等镇静催眠药可有效、安全地转换为莱博雷生，且成功转换后可能有助于改善入睡时间和睡眠的维持［53］。
谵妄患者常会出现睡眠紊乱和失眠。然而在谵妄合并失眠的治疗中一般不建议使用镇静催眠药（如BZDs），限制了治疗选择。2 项回顾性研究分别显示，莱博雷生治疗癌症发生谵妄患者的失眠有效率为78.6%［55］，治疗深度镇静后胰胆内窥镜术后谵妄患者的失眠有效率达95.3%［56］，并未明显加重谵妄。
推荐建议六
莱博雷生适用于治疗不同程度 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） 相关失眠。（A 级推荐，Ⅰ级证据）
一些镇静催眠药存在呼吸抑制风险，对于OSA 患者是一个严重的安全隐患。研究发现，莱博雷生10 mg 不会增加轻度OSA 患者的睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）， 对REM期和NREM 期的外周血氧饱和度（peripheral oxygensaturation，SpO2）、发生持续时间>30 s 的SpO2<90%的事件比例也均不产生影响，且SpO2 下降时TST 百分比无明显区别［57］。
推荐建议七
莱博雷生适用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD） 相关失眠。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者常出现入睡困难等睡眠紊乱。BZDs 存在呼吸抑制风险，莱博雷生10 mg 组多次给药后（第8天），血氧饱和度显著高于安慰剂组［61］。
推荐建议八
莱博雷生可用于治疗夜尿症相关失眠。（C 级推荐，Ⅲ级证据）
夜尿症不仅会影响睡眠，而且导致生活质量下降和对健康产生影响。一项研究纳入了失眠（AIS ≥ 6 分）伴有夜尿次数增多（≥ 2 次）并且对药物或行为治疗无反应的患者，发现莱博雷生治疗4 周后，AIS 总分从11.4 分降低至7.8 分，夜尿次数从3.4 次降低至2.3 次，夜间单次排尿量从182.5 mL 增加到225.3 mL，连续睡眠时间由105.3 min 延长至174.8 min，夜尿生活质量问卷（Nocturia Quality of Life Questionnaire，N-QOL）总分从49.6% 显著改善至64.8%［62］。
Part 02
莱博雷生的临床使用方面建议
莱博雷生禁用于发作性睡病［22］。食欲素神经元的缺失与发作性睡病相关，食欲素的下降已成为1 型发作性睡病的诊断依据［14-15］。
推荐建议九
建议患者饭后4小时后服用莱博雷生，以获得最佳效果。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
食物会延缓莱博雷生吸收。与食物同服（餐时或餐后立即服用），莱博雷生tmax 延迟约2h，Cmax 降低23%，24 h 曲线下面积（AUC0~24 h）增加18%［63］。
推荐建议十
莱博雷生治疗成人失眠的治疗剂量为2.5~10mg/d，初始剂量不应超过5mg/d，根据患者反应和耐受性进行个体化剂量调整，最大推荐剂量为10mg/d。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
莱博雷生安全有效的剂量范围为2.5~10 mg/d。研究显示≥ 2.5 mg 时睡眠较基线开始发生显著变化［64］。
一项综述显示，与莱博雷生5mg相比，莱博雷生10mg在sSOL、sWASO、sTST、睡眠质量评分、早晨警觉性评分等睡眠参数上表现略优，sSE、ISI得分等方面2 种剂量效果相当［65］，表明莱博雷生在改善入睡困难，减少夜间觉醒次数、改善睡眠连续性，增加TST，改善主观睡眠质量，改善早晨警觉性方面，10mg 略优于5mg。
推荐意见十一
莱博雷生应睡前立即服用，每晚不超过1 次。服用莱博雷生需保证至少7 h 的在床时间，以减少嗜睡等不良反应及对日间功能损伤的风险。（B 级推荐，Ⅱ级证据）
推荐意见十二
莱博雷生使用期间应避免饮酒。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
莱博雷生与酒精合用会增加认知损害的风险。一项Ⅰ期RCT 研究结果显示，与单独使用酒精相比，莱博雷生与酒精合用时在给药后0.5、2 h 和6 h 对认知表现有显著的负性影响，具体表现为注意力、持续注意力、记忆质量和记忆检索速度的下降。
推荐意见十三
莱博雷生应避免与中到强效CYP3A4 诱导剂或抑制剂（ 包括西柚汁） 合用。与
CYP3A4 弱抑制剂合用时，莱博雷生最大剂量不能超过5 mg/d，每晚不超过1 次。需注意莱博雷生对CYP2B6底物（如安非他酮）的可能影响。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
CYP3A4 抑制剂或诱导剂会与莱博雷生发生药物相互作用，从而增加不良反应发生风险或导致疗效减弱，具体见表
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合用药物 |
相互作用机制 |
临床措施 |
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克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、米非司酮、西柚汁 |
CYP3A4 强抑制剂 |
避免合用 |
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阿瑞匹坦、地尔硫卓、维拉帕米、决奈达隆、红霉素、氟康唑、艾沙康唑、伊马替尼、五味子 |
CYP3A4 中效抑制剂 |
避免合用 |
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利福平、卡马西平、苯妥英、米托坦 |
CYP3A4 强诱导剂 |
避免合用 |
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苯巴比妥、利福喷丁、利福布汀、依非韦伦、波生坦、洛拉替尼、雌二醇/ 炔诺酮 |
CYP3A4 中效诱导剂 |
避免合用 |
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阿普唑仑、胺碘酮、氨氯地平、小檗碱、氯唑沙宗、西洛他唑、西咪替丁、环丙沙星、罗红霉素、克霉唑、环孢素、地奥司明、依维莫司、氟伏沙明、异烟肼、拉帕替尼、丙泊酚、托吡酯 |
CYP3A4 弱抑制剂 |
莱博雷生最大剂量不能超过5 m g / d ，每晚不超过1 次 |
推荐意见十四
莱博雷生适合作为替代药物用于减少或停用BZDs 类受体激动剂镇静催眠药，转换可选用直接替换或交叉递减法。（A 级推荐，Ⅰ级证据）
莱博雷生可用来减少或替换BZRAs 使用［71-72］。莱博雷生替换其他镇静催眠药时，为了降低突然停用导致反跳性失眠和戒断症状的风险［74-75］，可根据情况选用2 种方法（直接替换或交叉递减法，下图）。
直接替换法（快速转换法）即停用所有BZRAs 同时开始使用莱博雷生，如1 片BZRAs 直接替换为1 片莱博雷生。
交叉递减法即启用莱博雷生同时逐渐减少BZRAs，如每周或每2 周减少10%~25% 的BZRAs。
研究表明，无论是直接替换法还是交叉递减法，从BZRAs 转换为莱博雷生进展顺利［53，76，78-79］，所以直接转换为莱博雷生可以作为对当前治疗不满意的失眠患者的治疗选择。
推荐意见十五
莱博雷生在停药或转换时相对安全，不需要特别的减量措施。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
目前没有证据表明长期使用（1 年）莱博雷生后停用会出现反跳性失眠或戒断效应［79］。《美国睡眠联盟临床实践指南：关于失眠症患者更换或停用镇静催眠药物（2023）》指出，莱博雷生在停药时通常不需要特别的减量措施［79］。
推荐意见十六
轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A 级）莱博雷生无需调整剂量；中度肝功能不全患者（Child-Pugh B 级）最大推荐剂量为5 mg/d，每晚不超1 次；严重肝功能不全患者（Child-Pugh C 级）不推荐使用莱博雷生。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
严重肝功能不全患者（Child-Pugh C 级）不推荐使用莱博雷生［93］。莱博雷生尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。考虑到该药物主要经肝脏代谢，在严重肝功能不全患者中使用存在蓄积风险。
推荐意见十七
肾功能不全患者使用莱博雷生无需调整剂量。（B 级推荐，Ⅰ级证据）
轻度、中度或重度肾功能不全的患者无需调整莱博雷生剂量。考虑到莱博雷生的药代动力学未因肾功能损害发生有临床意义的显著变化，故无需调整剂量。
Part 03
总结
莱博雷生是一种拮抗食欲素双受体的新型催眠药，对原发性失眠症、焦虑症、抑郁症等精神障碍相关失眠、阿尔茨海默病相关失眠、OSA 或COPD 相关失眠、夜尿症相关失眠均具有较好的治疗效果，整体耐受性好，不良反应少且轻微，对呼吸相关参数没有负面影响，嗜睡及日间功能损伤等风险较低。
莱博雷生有望为治疗各类型的失眠提供新的应用前景，但现有临床研究及长期安全性研究较少，未来需要更多高质量的临床研究以提供循证证据。
Part 06
莱博雷生 lemborexant Dayvigo ®
莱博雷生
通用名：莱博雷生
商品名：lemborexant Dayvigo ®
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商品特征
作用于与觉醒相关的食欲素受体，改善入睡困难，维持睡眠。
通常用于失眠的治疗。
【规格】100粒
【性状】淡黄色薄膜衣片
【成分说明】
1粒中：lemborexant5mg。
添加物：黄三氧化二铁，氧化钛，硬脂酸镁，滑石粉，低取代羟丙基纤维素，乳糖水合物，羟丙基纤维素，羟丙基淀粉，聚乙二醇6000
【功能主治】失眠
【用法用量】
通常，成人主成分1日1回5mg就寝前服用。可根据症状适当增减。不要超过1日1回10mg。
【注意事项】请参考说明书。
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