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在近日闭幕的中国睡眠研究会年会上，由中国睡眠研究会牵头组织编写的《莱博雷生临床应用中国专家共识》正式发布。《共识》推荐莱博雷生治疗成人失眠的治疗剂量为2.5~10 mg/天，初始剂量不应超过5 mg/天，根据患者反应和耐受性进行个体化剂量调整，最大推荐剂量为10 mg/天。（B 级推荐，Ⅰ级证据），建议患者空腹服用莱博雷生，以得最佳效果。（B 级推荐，Ⅰ级证据）。

那么为什么要空腹呢？为什么先吃14天看效果?卫材公司的临床研究《健康成人食物效应研究(健康成人を対象とした食事の影響試験[研究 ID-078-113], 2020 年 1 月 23 日批准，CTD 2.7.6.1.13）给出的答案。

为什么初次服务莱博雷生，至少要坚持1-2周才能看到效果？让我们看一下日本健康成年男性每日一次服用10毫克莱博雷生 ，持续14天的临床数据：

图1 健康成人重复服用10mg后第1、14天的Cmax趋势

• 药峰浓度（C_max）是药代动力学中描述血药浓度动态变化的核心参数，指单次给药后血浆药物浓度在时间曲线上达到的峰值数值。

上图显示日本健康成年男性每日一次服用10毫克莱博雷生，同样剂量给药，第14天的药峰浓度Cmax 比第1天给药大幅增加，10mg给药增加近１倍！

表1. 该药重复给药后的药代动力学参数

• 药峰浓度（C_max）是药代动力学中描述血药浓度动态变化的核心参数，指单次给药后血浆药物浓度在时间曲线上达到的峰值数值。

• 药峰时间（T_max）是药代动力学中描述药物在给药后达到血药峰浓度所需时间。

• 药暴露量AUC_（0-t)药物从零时间至T这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。

• 药物的血浆t_1/2(半衰期)表示药物在血浆中的浓度从峰值降至其一半所需的时间。

上表显示日本健康成年男性每日一次服用2.5mg、10mg莱博雷生 ，持续14天的药代动力学参数。莱博雷生的药峰浓度Cmax和药暴露量AUC（0-24小时）随剂量增加而增加。服用10毫克莱博雷生后，第14天的药峰浓度Cmax为70.2 ng/mL，给药后3小时和8小时的血浆莱博雷生浓度分别为31.4 ng/mL和17.9 ng/mL。说明10mg给药优于2.5mg给药、14天效果优于第１天效果。

莱博雷生口服吸收较快，空腹口服时达峰时间（tmax）为1~3 h，那么为什么要睡前1小时（至少饭后4小时空腹）服用呢？我们看下临床数据：

表2. 10mg莱博雷生空腹与随饭进食的药代动力学参数

24名健康成年受试者单次服用10毫克莱博雷生后，药峰浓度Cmax和药暴露量AUC (0-t)的几何平均比值（进食/空腹）分别为0.771 [0.687, 0.866]和1.18 [1.09, 1.28]。与空腹状态相比，进食状态下药峰浓度Cmax降低了23%，药效大打折扣！

此外，药峰时间tmax （中位数）延迟了2小时。莱博雷生在空腹和进食状态下的终末消除半衰期t_1/2（平均值）分别为50.8小时和53.8小时（非日本数据）。

莱博雷生脂溶性强，易分布在脂肪组织、肝脏、脑等富含脂质的器官，在体内分布广泛，表观分布容积（Vd）为1970 L。晚饭避免过于油腻。

莱博雷生主要通过肝代谢消除，其中 M10（N-氧化物）是唯一占总药物相关暴露量 10% 以上（13%）的代谢物。M10 对莱博雷生药理作用的贡献小于莱博雷生。体外代谢研究表明，CYP3A 主要参与莱博雷生的代谢。

CYP3A4 抑制剂或诱导剂会与莱博雷生发生药物相互作用，从而增加不良反应发生风险或导致疗效减弱，具体见表3。

表3 与莱博雷生有可能发生相互作用的药物

与伊曲康唑（强效CYP3A4 抑制剂）合用时，莱博雷生的Cmax 增加1.4 倍，从服药开始至药物完全从体内清除期间的药物作用量AUC 值（AUC0- ∞）增加3.7 倍；与氟康唑（一种中效CYP3A4 抑制剂）合用时，莱博雷生的Cmax 增加1.6 倍，AUC0- ∞增加约4 倍；与利福平（一种强效CYP3A4 诱导剂）合用时，莱博雷生的Cmax 和AUC0- ∞均降低超过90%。基于生理学的药代动力学建模表明，使用弱CYP3A4 抑制剂使莱博雷生的暴露量增加不到2 倍。

食欲素（也称为下丘脑分泌素，orexin［OX］）系统通过从下丘脑向皮质和多种促进觉醒的神经递质（去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、5- 羟色胺和多巴胺）核的投射来促进和维持觉醒。食欲素是由下丘脑外侧区合成的神经肽，分为食欲素A 和食欲素B，在睡眠/ 觉醒节律、体温调节、能量代谢控制、摄食行为等多种生理功能中发挥相应作用。食欲素神经元广泛投射于大脑不同区域，包括结节乳头核、蓝斑核、中缝背核与中缝核，通过激活食欲素受体兴奋去甲肾上腺素能神经元、胆碱能神经元和组胺能神经元等促觉醒神经元维持机体觉醒状态，调节睡眠- 觉醒周期，在保持清醒并抑制非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠中发挥核心作用。食欲素受体在睡眠- 觉醒系统中的作用和机制见图2。

图2　食欲素受体在睡眠- 觉醒系统中的作用和机制

注：OX1R= 食欲素受体1，OX2R= 食欲素受体2，LHA/PH= 下丘脑外侧区/ 后部，LC= 蓝斑核，TMN= 结节乳头核，Raphe= 中缝核，LDT= 背外侧被盖核，VTA= 腹侧被盖区，PPT= 脚桥被盖核。

食欲素受体有2 种亚型， 分别是食欲素受体1（Orexin Receptor-1，OX1R） 和食欲素受体2（OrexinReceptor-2，OX2R）。OX1R 与睡眠状态的转换有关；OX2R 与皮质觉醒有关，主要在NREM 睡眠的起始中发挥作用，并在一定程度上调节REM 睡眠。食欲素A 对OX1R 和OX2R 均有结合，但与OX1R 的亲和力更高；食欲素B 更选择性结合OX2R；OX2R 与食欲素A 和B 的亲和力相当。DORA 通过竞争性结合OX1R 和OX2R 阻断食欲素的作用，从而减少觉醒驱动，同时延长REM 和NREM 睡眠。莱博雷生对OX1R和OX2R 均有拮抗活性，且对OX2R 的亲和力略高。莱博雷生和食欲素受体结合和解离速度较快。莱博雷生抑制过度觉醒机制示意图见图3。

图2　莱博雷生抑制过度觉醒机制的示意图

莱博雷生

通用名：莱博雷生

商品名：lemborexant Dayvigo ®

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商品特征

作用于与觉醒相关的食欲素受体，改善入睡困难，维持睡眠。

通常用于失眠的治疗。

【规格】100粒

【性状】淡黄色薄膜衣片

【成分说明】

1粒中：lemborexant5mg。

添加物：黄三氧化二铁，氧化钛，硬脂酸镁，滑石粉，低取代羟丙基纤维素，乳糖水合物，羟丙基纤维素，羟丙基淀粉，聚乙二醇6000

【功能主治】失眠

【用法用量】

通常，成人主成分1日1回5mg就寝前服用。可根据症状适当增减。不要超过1日1回10mg。

【注意事项】请参考说明书。

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