险象环生，三十多家药企“选错”参比制剂

江苏省食品药品监督管理局官网发布了对一致性评价品种马来酸依那普利片开展现场核查的消息，并指出，该产品是江苏省首个完成仿制药质量和疗效一致评价研究并提出申报的品种。不仅如此，马来酸依那普利片也成为289目录内首个一致性评价申报品种。仿制药质量和疗效一致性评价工作逐渐开花结果。

仿制药一致性评价工作2016年3月公布、5月落实，并且明确指出须在2018年底以前完成一致性评价的289个品种目录，成为整顿医药行业的一记重拳。一时间，已做准备工作的企业开始加快速度，追2018大限、抢前三，未准备的企业纷纷投入到仿制药一致性评价的组织工作当中去。参比制剂不明、临床试验资源紧缺、时间甚至资金等问题均成为企业开展一致性评价工作的困扰。

行动的钟声敲响至今，除了已明确作出规定的289品种，企业进行仿制药一致性评价、保证药品质量的主动性在这一波改革浪潮中被调动起来，积极开展备案和评价工作。历时一年多以来，CFDA相继发布一致性评价相关指导文件，就参比制剂的选择、临床有效性试验、改剂型改规格改盐基的普通口服固体制剂的一致性评价等方方面面作出大方向的指导。针对一致性评价中关键环节参比制剂的遴选问题，自2017年3月，CFDA已陆续发布十批参比制剂目录，据不完全统计共898个品种规格的参比制剂。根据CFDA副局长孙咸泽此前公开透露，CFDA受理仿制药产品制剂备案已将近6000个。

1、有惊无险

在企业备案产品参比制剂的过程中，可能出现一个品种多家企业备案多个品种的情况出现，也有可能多家企业选择同一品种，但不能保证该品种一定可备案成功。0.25克规格的阿奇霉素片就经历了“有惊无险”的过程。

2017年4月28日，总局公布了第三批仿制药参比制剂目录。在该目录中，0.25克规格的阿奇霉素片的参比制剂规定的是产于克罗地亚、在欧盟上市的梯瓦原研产品。然而，当时根据中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）公布的企业参比制剂备案信息，有37家将开展0.25克规格阿奇霉素片一致性评价工作的企业不约而同选择了辉瑞的产品，且美国辉瑞、日本辉瑞、中国辉瑞的产品均出现在了备案信息列表内。此外，浙江省医药行业协会在此期间推荐将美国和日本辉瑞的0.25克规格阿奇霉素片均作为参比制剂。

而根据CFDA公布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定原则》（以下简称《原则》），药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。

备案数量较多的0.25克阿奇霉素片的参比制剂与总局公布结果不一致，这使大部分企业感到措手不及，一时间慌了神。确定和购买参比制剂是开展一致性评价的关键和起步环节，一招走错全盘皆崩。更何况，部分企业评价工作甚至已进入关键阶段。例如以岭药业，在参比制剂备案后已用10个月进行药物研究、处方工艺验证性试验等工作，且进入了BE试验准备阶段。参比制剂一旦调整，意味着这些资金、时间的投入都将化为泡影。

“相关企业几乎全都选错了！谁会不选辉瑞的选梯瓦？”相关知情人士向小编还原了当时大部分企业的想法。

实际上，1980年，南斯拉夫药厂普利瓦制药公司(Pliva)发明了阿奇霉素，并于1981年批准上市。1986年，辉瑞从普利瓦获得了阿奇霉素全球销售权，普利瓦只保留中东欧销售权。时间推至2008年，梯瓦以75亿美元收购了普利瓦的全资母公司，阿奇霉素相关权益归入梯瓦囊中。“这相当于是梯瓦转让给辉瑞的产品，辉瑞的主要销售市场在美国等发达国家，市场份额大，梯瓦的仅占据欧洲等小部分市场，企业当然选销售范围较广的辉瑞。”

另外，根据CFDA《原则》要求，企业根据拟定参比制剂并备案后，一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。但据悉，按照规定的60天内，企业未被告知辉瑞产品不可作为参比，又受2018年底前必须完成一致性评价工作的政策加压，各企业迅速开始投入进一步评价工作。

《原则》中对原研药品的定义为，“境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品”。按照这样的标准，将梯瓦拥有的阿奇霉素作为参比制剂似乎显得合理。但是，普利瓦公司的阿奇霉素片只有0.125克和0.5克两个规格，而没有0.25克规格，辉瑞则有。

在这些综合因素下，阿奇霉素片的参比制剂选择产生了较大偏差。

据相关企业人士透露，目录发布后，多家企业联合向中检院参比制剂遴选专家团队反映情况。“当时的初步反馈是，已备案但还未进行药学研究的，须选择梯瓦产品；若选择用美国或日本的辉瑞产品，已开始药学研究甚至到了BE阶段，也认可结果。我们当时已进入药学研究阶段，就继续做下去了。”

另有消息称，鉴于这一特殊情况的发生，2017年6月，相关专家重新讨论参比制剂的问题。随即，在2017年7月CFDA公布的第七批仿制药参比制剂目录中，增加了辉瑞的希舒美阿奇霉素片。37家企业集体松了一口气。

这同时也意味着，当前根据CFDA公布的仿制药参比制剂目录，0.25克规格的阿奇霉素片有梯瓦和辉瑞两款原研可选。业内人士表示：“这两个产品都是国家指定的参比制剂，关键在可及性问题，例如只能购买到辉瑞的希舒美买不到梯瓦的产品，这种情况只能选择辉瑞了。”

根据CFDA于近期发布的《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》中，关于原研药品的范围已调整为，“进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品”。

2、淘汰劣者还是身不由己？

289目录品种作为一致性评价工作的领头大军，整个进程将为未来一致性评价工作提供诸多经验和借鉴。2017年8月21日，CFDA发布关于企业开展289目录内仿制药质量和疗效一致性评价基本情况。289目录绝大部分品种均有企业在开展一致性评价相关工作，其中，甲硝唑片有高达118家企业开展评价工作。形成鲜明对比的是，有15个品种仍无企业开展评价工作。

其中，持文号企业数仅1家且放弃评价的品种为醋酸甲羟孕酮胶囊、双氯芬酸钠缓释胶囊（Ⅲ）和盐酸克拉霉素片。

对于醋酸甲羟孕酮胶囊，市场或成为其放弃的最主要考虑因素。在壹药网、好药师等主要药品交易平台搜索，均无此款产品，健客网显示“本产品现在缺货”，而北京康必得生产的复方醋酸甲羟孕酮胶囊均在售。不排除该产品已停产的可能。开展一致性评价本将会投入巨大成本，而市场份额不足的产品，企业将斟酌其中的性价比。江苏省食药监相关人士也表示，该产品生产企业未向省局进行申报或是求助。

而盐酸克拉霉素片的厂家重庆赛维药业有限公司，曾在2016年7月备案替米沙坦片、普瑞巴林胶囊主要产品的参比制剂，未对盐酸克拉霉素片进行备案。而在2017年8月10日，重庆市食品药品监督管理局官网发布公告，因赛维严重违反《药品生产质量管理规范》规定，决定收回该公司4张GMP证书。这些被收回的GMP证书的认证范围包括胶囊剂、原料药（普瑞巴林），原料药（格列美脲、普瑞巴林），片剂，磷酸利美尼定。仿制药一致性评价目的本就在于推动国内医药产业结构调整，提高仿制药质量，淘汰落后产能。赛维当前面临的问题，从侧面也反映出企业本身存在的不足。这或许成为其无法开展该品种一致性评价的重要原因之一。

盐酸氯雷他定胶囊、环孢素胶囊、乳糖酸克拉霉素片等产品，其文号仅为1家企业，企业未放弃一致性评价工作，但均未正式驶入一致性评价的航线中去。

盐酸氯雷他定胶囊是山东淄博新达制药有限公司的独家品种，小编从企业相关研发人员了解到，该产品针对缓解过敏性鼻炎有关症状、慢性荨麻疹、其他过敏性皮肤病等适应证疗效非常好。然而，新达目前开展该品种一致性评价最大的顾虑在于无明确的参比制剂以及资金问题。由于盐酸氯雷他定胶囊属改盐基的改良型产品，该人员表示，经过前期规划，最佳方式是做临床有效性试验。2016年5月CFDA发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告中指出，“企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。”

企业预估该产品做临床有效性试验大约需要投入500万~600万元。新达除了中检院公布的12个品种、13个规格的一致性评价外，还有其他需要投入评价品种。该研究人员表示，目前还在积极推进该品种一致性评价工作，不会放弃。

环孢素胶囊的情况与醋酸甲羟孕酮胶囊类似，但独家企业并未放弃生产。相较而言，市场上目前以环孢素软胶囊为主。专家介绍，软胶囊是环孢素的一种新剂型，这种新剂型可以提高环孢素的生物利用度，越来越被接受，目前在市场上已广泛运用。环孢素是强脂溶性药物，口服吸收慢且不完全，从理论上来说，脂溶性药物会选用软胶囊，水溶性药物倾向于选硬胶囊。“可能由于生产工艺，企业考虑成本问题还是会有生产硬胶囊。”该专家还认为，从疗效上环孢素软胶囊可替代硬胶囊，且一致性评价的开展目的之一就是为选用效果更好的药品。

在15个未开展一致性评价的289产品中，用于治疗缺铁性贫血的硫酸亚铁缓释片曾被列入2015年江西省廉价短缺药目录。持有的文号4家企业有3家已选择放弃。对于该类企业普遍放弃评价而市场又需要的品种，CFDA在最新关于一致性评价最新政策解读中指出，对影响市场供应、目前无替代的品种，将及时发布清单，鼓励企业研发申报仿制药，并加快审评审批。

289品种整体的一致性评价工作进程已近半，很多新的问题在浮出水面，也有一些技术难题始终困扰一致性评价的推进。

一位药企研究人员表示，该企业某款产品有CFDA指定的参比制剂，但在购买方面遇到困难，已向相关部门反映过问题，目前还未获得明确回复。“虽然8月针对已发布参比制剂有关事宜做出了说明，但可操作性还是有困难。比如，按照该声明要求，同一持证商不同产地或同一产地不同持证商，企业方提供适宜证据证明处方、生产工艺和产品质量相同可视为等同，但国内有些进口产品是拿不到处方的，工艺方面示范一致也不太好操作。”

另据专业人士介绍，国外很多产品无法找到生产地。“例如在美国，上市药品包装上印有的是持证商（销售商）的信息，具体的生产商信息是无法通过包装信息知道的。同个持证商不同产品，例如一个在美国购买，一个在德国购买，但无法得知产地，要证明这两个产品等效还是非常难的。”

此外，该药企研究人员还提出，为了在规定时间内完成，且重要品种需要抢占完成前三位，时间问题尤为重要。“当前一致性评价相关资料的审批速度和流程是否能进行优化？一致性评价受理需要审评中心先签收，5个工作日内进行回复。为了公平起见，一般是第5个工作日才统一给反馈，如果企业申报的资料不符合要求，需要递交补充资料，递交后再进行5个工作日这样的流程，这在一致性竞争相当激烈的情况下，时间流程是比较长的。”她建议，是否可以借鉴FDA的流程模式，若发现企业申报的资料有问题，通过邮件信进行说明即可，这样的形式更灵活方便，在时间上也更有效率。

另一位参与一致性评价工作的研发人员感慨：“按照当前的进程，我们很多产品进不了前3位，未来必然会影响销售。很多企业都放弃了一些品种，能抓住一个算一个。验证药效、工艺的等效技术难度仍然很高，BE试验的失败风险也是不得不面对的问题。”

总而言之，已开展一致性评价的品种都在争分夺秒抢占先机，而对于无人问津的品种，当前还在等待更为细化的解决方案出台。